出品丨虎嗅科技組

作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

題圖丨電影《我不是藥神》

當(dāng)TIGIT單抗在小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌上雙雙失利，羅氏給出的選擇是堅(jiān)持到底。

2022年5月11日，羅氏公布TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法tiragolumab（藥品名稱）治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床結(jié)果，稱未達(dá)到主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期，而在不久之前，該藥物在小細(xì)胞肺癌臨床中同樣折戟。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年5月29日，面對失敗項(xiàng)目是否會重啟的問訊，羅氏高管在電話會議中略帶尷尬地的回避著外界對失敗項(xiàng)目是否會重啟的問訊，但首席執(zhí)行官Teresa Graham仍表示，大型制藥公司“仍然對TIGIT靶點(diǎn)非常感興趣”，并暗示“其他幾個(gè)數(shù)據(jù)集將在今年晚些時(shí)候發(fā)布”。

外界認(rèn)為，羅氏的TIGIT此次將劍指肝癌。

TIGIT是另一個(gè)可能與PD-1通路協(xié)同效應(yīng)的靶點(diǎn)，由于它可以同時(shí)阻斷多個(gè)免疫抑制通路，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，讓其極有可能是免疫治療下一幕大戲的主角，也成了各大藥廠的兵家必爭之地。

時(shí)間回到失敗的起點(diǎn)，2022年羅氏的失敗，讓TIGIT這一潛在重磅靶點(diǎn)遇挫，大量創(chuàng)新藥公司受到余波影響，一邊面對著接連下跌的股價(jià)感慨失利，一邊又略感可惜，期待仍有一救。

如今，羅氏是否真能如其首席執(zhí)行官所言選擇自救，TIGIT和羅氏又能“起死回生”，拯救羅氏的股價(jià)嗎？

再“啃”硬骨頭

曾經(jīng)被譽(yù)為免疫腫瘤學(xué)未來的TIGIT曾給無數(shù)制藥公司帶來過希望的光明，后又用失敗的永夜予以回應(yīng)。

它是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)，主要在自然殺傷細(xì)胞（NK）和T細(xì)胞上表達(dá)，與配體結(jié)合后，TIGIT通過其抑制性基序?qū)⒁种菩盘杺鬟f到細(xì)胞中，并使一系列激活下有信號的細(xì)胞蛋白失活，在抑制抗腫瘤反應(yīng)中起著核心作用。

2009年，TIGIT由創(chuàng)業(yè)公司基因泰克的科研團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)。也正是在這一年，羅氏以468億美元的價(jià)格收購了基因泰克，為后續(xù)入局TIGIT抑制劑開發(fā)競賽打下基礎(chǔ)。

科學(xué)家認(rèn)為它或許可以與PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，聯(lián)用發(fā)揮出1+1大于2的效果，這種能力一度令TIGIT被視為免疫療法的熱點(diǎn)，甚至獲得“下一個(gè)PD-1”的稱號。

最近10年內(nèi)，以PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑為代表的免疫療法誕生，它通過解除腫瘤對細(xì)胞免疫的抑制作用，激活人體T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，它的有效性主要體現(xiàn)在惡性實(shí)體瘤，在多種惡性實(shí)體瘤中均證實(shí)有效。這徹底改變了癌癥治療范式，讓治愈癌癥的夢想不再遙不可及。

不過，當(dāng)前免疫療法帶來的持久臨床益處只發(fā)生在一小部分患者身上，還有很多患者不能從中獲益，在非選擇人群的有效率只有20%左右，例如，針對部分實(shí)體瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高，而在胃癌和胰腺癌等領(lǐng)域未證實(shí)有效。

這說明一定還有其他的機(jī)制限制了腫瘤內(nèi)的免疫反應(yīng)，科學(xué)家們開始尋解決方案，也讓TIGIT靶點(diǎn)成為被寄予厚望的“后浪”。

大廠的決策就是行業(yè)風(fēng)向標(biāo)，羅氏收購基因泰克、大舉布局TIGIT之后，在大量藥企管線中都能看到TIGIT單抗的身影，一時(shí)間TIGIT熱度風(fēng)頭無兩。

據(jù)海外媒體FierceBiotech統(tǒng)計(jì)，截至目前，大型制藥公司在TIGIT領(lǐng)域的總交易金額超過了60億美元。因?yàn)榱_氏的入局，更多藥企選擇押注TIGIT，國外有默克、百時(shí)美施貴。國內(nèi)隊(duì)伍更是大排長龍，包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖、君實(shí)生物、康方生物、天境生物等頭部企業(yè)。

其中，羅氏的TIGIT單抗在全球研發(fā)進(jìn)度最為靠前，作為TIGIT單抗領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，羅氏重點(diǎn)研發(fā)藥物tiragolumab的任何進(jìn)展也都被視為風(fēng)向標(biāo)。

但緊接著，接二連三的失敗讓風(fēng)向標(biāo)逐漸傾斜。

2022年3月底，羅氏宣布關(guān)于tiragolumab（TIGIT抗體）聯(lián)用Tecentriq（PD-L1單抗）治療小細(xì)胞肺癌SKYSCRAPER-02（490個(gè)病人）三期臨床失敗，小細(xì)胞肺癌并不是最常見的肺癌類型（占比大概20%左右），而且小細(xì)胞肺癌的組織特征和非小細(xì)胞肺癌差異極大，臨床缺乏有效的治療手段。

面對失敗，羅氏調(diào)轉(zhuǎn)船頭將目標(biāo)移至非小細(xì)胞肺癌，希望能逆轉(zhuǎn)頹勢，但結(jié)果同樣不盡人意。

僅僅3個(gè)月后，去年，5月10日，羅氏公布了tiragolumab相關(guān)III期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，稱用于治療非小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)未達(dá)到其無進(jìn)展生存期（PFS）的共同主要終點(diǎn)。另一個(gè)共同主要終點(diǎn)總生存期（OS）分析還不成熟，還需要完成下一階段才能完成分析。這意味著，關(guān)于TIGIT免疫療法一線治療非小細(xì)胞治療的試驗(yàn)階段性失敗。

羅氏潰敗了兩次，葛蘭素史克和默克等公司也在TIGIT的泥潭中苦苦掙扎，今年二月，知名藥企百時(shí)美施貴寶對外宣稱，公司決定終止其抗TIGIT藥物BMS-986207的II期臨床試驗(yàn)，原因是出于安全因素考慮。TIGIT的未來開始走向破朔迷離。

如今，羅氏高管們在口頭上走鋼絲，稱公司其中一個(gè)部門一直在評估tiragolumab與Tecentriq和Avastin在無法切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌(uHCC)患者中的療效，該結(jié)果在美國臨床腫瘤學(xué)會年會之前以摘要形式發(fā)表，共涉及58名患者。在此項(xiàng)肝癌研究中tiragolumab組的客觀緩解率(42.5%)明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(11.1%)。在11.1個(gè)月時(shí)，tiragolumab組的中位無進(jìn)展生存期也比單獨(dú)接受Tecentriq和Avastin的患者記錄的4.2個(gè)月長。（中位無進(jìn)展生存期越長，則表明治療效果越好。）

與去年慘痛的失敗相比，今年的羅氏多了一些好運(yùn)，迎來了久違的成功和片刻喘息的機(jī)會。羅氏之所以執(zhí)著于啃下TIGIT單抗這塊硬骨頭，除了自身已經(jīng)投入大量精力及資金外，源于TIGIT靶點(diǎn)自身的魔力，即使它伴隨著風(fēng)險(xiǎn)。

搖搖欲墜的靶點(diǎn)“TIGIT”

免疫治療的出現(xiàn)是近年來腫瘤治療的重大進(jìn)步，目前已成為腫瘤治療不可或缺的一部分，甚至被稱為具有廣譜抗腫瘤作用的神藥。然而，PD-1的治療的整體有效率較低，因此尋找新的無相應(yīng)抗體藥物的新靶點(diǎn)正成為很多國內(nèi)外藥企競相攻克的目標(biāo)。

2018年，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的田志剛、孫汭教授就在《Nature Immunology》發(fā)表了關(guān)于TIGIT作為潛在的抗腫瘤價(jià)值。

他們發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展過程中如果TIGIT的存在，免疫細(xì)胞就會常常處于耗竭狀態(tài)，這種情況下，即便使用免疫治療提高免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力，效果依然有限。而抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭的狀態(tài)，從而提高患者免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，并有可能對多種腫瘤有效。

簡言之，樹突狀細(xì)胞從死亡的癌細(xì)胞中獲取抗原，然后進(jìn)入淋巴結(jié)激活T細(xì)胞，激活的T細(xì)胞離開淋巴結(jié)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，穿過血管壁浸潤到腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞通過特異性受體識別并殺死腫瘤細(xì)胞，然后再繼續(xù)循環(huán)。

TIGIT可以在腫瘤免疫循環(huán)的多個(gè)步驟中抑制免疫細(xì)胞，與PD-1的單一路徑不同，TIGIT抗體不僅阻斷TIGIT/PVR信號通路，能達(dá)到同時(shí)解除腫瘤對腫瘤浸潤性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抑制，一箭雙雕。這意味著如果充分發(fā)揮TIGIT的協(xié)同作用，就能進(jìn)一步克服PD-1的低效率，讓更多患者受益于免疫療法。

羅氏希望借由TIGIT彼此成就，即便這條路并不好走，前赴后繼地“后浪們”仍在深水區(qū)掙扎，源于TIGIT這一靶點(diǎn)背后有太多不確定性。

PD-1之后，TIGIT曾被認(rèn)為是最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一，但是其研發(fā)進(jìn)程并不順利。當(dāng)下，TIGIT能否走向成功還是一個(gè)未知數(shù)，最主要的原因是其作用機(jī)制復(fù)雜，醫(yī)學(xué)界尚未完全清楚。

目前管線中有TIGIT產(chǎn)品的布局企業(yè)幾乎都選擇了與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用，原因在于，早在2020年，羅氏就曾公示了一個(gè)事實(shí)：tiragolumab單藥治療的24例患者總響應(yīng)率為0，這意味著，TIGIT單藥基本無效，其需要與其他藥物聯(lián)合使用。

但從已有披露的TIGIT單抗+PD-1單抗聯(lián)用臨床數(shù)據(jù)看來，其帶來的臨床效益并不牢靠，TIGIT的研究并未如業(yè)界期待的那樣進(jìn)展快速且熱烈，反而接二連三傳來臨床失敗的消息，人們對TIGIT的信仰也在搖搖欲墜。

業(yè)內(nèi)認(rèn)為，與PD-1/L1聯(lián)用并未取得成功的因素很多，可能是PD-1/L1的強(qiáng)效掩蓋了TIGIT抑制劑的治療效力，也可能是過于積極的前期試驗(yàn)結(jié)果，不具有太多代表性，卻放大了業(yè)內(nèi)對TIGIT抑制劑后期臨床的期待。

羅氏在肝癌上的數(shù)據(jù)也許會給風(fēng)雨飄搖的“TIGIT”帶來一點(diǎn)信心，但想要“下一個(gè)PD-1神話”的偉大愿景走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，長路仍漫漫。