我們能否真正理解人類衰老背后的科學機理。

整理｜《中國企業(yè)家》記者 譚麗平

編輯｜米娜

頭圖來源｜視覺中國

“衰老是一個非常系統(tǒng)性的復雜過程，大家都在想有沒有可能真的找到一種‘長生不老藥’，通過一些簡單的辦法，就能夠延緩衰老的過程？”5月11日，在2023紅杉全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)峰會上，北京生命科學研究所所長、中國科學院外籍院士、美國科學院院士、百濟神州聯(lián)合創(chuàng)始人王曉東以“對抗衰老，人類可選擇的路徑”為主題進行了分享。

王曉東常年從事細胞凋亡規(guī)律的研究。他表示，衰老這個過程確實是由基因控制的。目前在對抗衰老和干預衰老上已經(jīng)有了一系列的途徑，包括調(diào)節(jié)線粒體功能、清除衰老細胞、干細胞治療、清除損傷細胞、表觀調(diào)控藥物等策略。

王曉東在會上通過一個視頻向大家展示了一項實驗成果。這個新成果，是2018年，他和北京生命科學研究所的同事張志遠創(chuàng)立的維泰瑞?。⊿ironax）公司研發(fā)出來的，該公司主要開發(fā)衰老相關退行性疾病療法?，F(xiàn)下，研發(fā)已經(jīng)取得了新進展——

他們將開發(fā)出來的藥物SIRX596加入到老鼠的鼠糧中，讓老鼠服用長達兩年。老鼠的兩歲相當于人類80歲，正常衰老的老鼠會出現(xiàn)各種老態(tài)，比如肥胖、脊柱側(cè)彎、毛發(fā)的稀疏和歸白等。吃了含有藥物鼠糧的老鼠卻和年輕的老鼠基本沒什么區(qū)別，甚至能在“跑轉(zhuǎn)輪”比賽中展現(xiàn)出與年輕老鼠基本相同的運動能力。

“這說明我們可以通過理解衰老的過程，設計化合物，然后去干預衰老的過程。”王曉東說。

雖然這項技術還存在挑戰(zhàn)，但他表示對抗衰老的策略還有很多。他希望，最終能夠通過了解和衰老有關的生物學分子機理和干預策略，達到防治衰老相關疾病的目的，“最后能夠健康地衰老”。

分享的主要觀點如下：

1.我們的人口有了一個人類社會從來沒有見過的結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)在今后的幾十年會創(chuàng)造出一個人類社會從來沒有見過的龐大衰老人群。

2.壽命是由基因來決定的，可以通過了解這些和衰老有關的基因，從而從分子層面上了解衰老的過程。

3.現(xiàn)在在對抗衰老和干預衰老的策略上有了一系列的途徑，包括調(diào)節(jié)線粒體功能、清除衰老細胞、干細胞治療、清除損傷細胞、表觀調(diào)控藥物等。

4.在秀麗線蟲上，甚至在哺乳類動物老鼠上，都可以通過長期喂雷帕霉素和二甲雙胍把壽命延長。

以下為王曉東的分享內(nèi)容（有刪改）：

我今天講的題目是——“對抗衰老，人類可選擇的路徑”。其實在這個問題之下，我認為有一個更加科學的問題，那就是“我們能否真正理解人類衰老背后的科學機理”？

為什么要問這個問題？如果衰老是一個我們可以理解的科學途徑，我們就可以通過理解這樣的途徑提供一些可以對抗衰老的選擇。我后面會用一些時間，來給大家提供例證，說明衰老過程是由組成個體的基因、蛋白和環(huán)境的相互作用所決定的。

如果我們能夠從分子水平上、從機理上理解這些基因蛋白和環(huán)境如何作用、來決定衰老的過程，我們就可以通過現(xiàn)在蓬勃發(fā)展的各種技術來干涉這個過程，從而達到延緩衰老，甚至是健康衰老的目的。

衰老為什么對現(xiàn)代社會這么重要，我想這是不言而喻的。我們在快速地進入衰老的社會。在中國大家會有更切身的感受，我們的人口有了一個人類社會從來沒有見過的結(jié)構(gòu)。而且這樣的結(jié)構(gòu)在今后的幾十年，會創(chuàng)造出一個人類社會從來沒有見過的龐大衰老人群。

我們研究衰老、理解衰老，能夠有策略對抗衰老，我想也是我們做生物科學研究的重要挑戰(zhàn)和責任。

衰老是由基因控制的

我們能真正理解人類衰老背后的科學機理，并用藥物延緩衰老嗎？大家知道人的一生有不同的階段，有發(fā)育階段、成長階段、成熟階段和衰老階段。在不同的階段，身體會發(fā)生很多不同的變化。

我們研究衰老的目的就是在人體機能下降的曲線中，理解到底發(fā)生了什么，從生物學的角度、從科學的角度理解到底發(fā)生了什么，從而對抗衰老。

在講這個問題時，我們肯定會遇到一個前提，衰老這個過程是不是由基因控制的？是不是由基因所編碼的蛋白質(zhì)控制的？我首先想要指出，這個過程確實是由基因控制的，而且這個現(xiàn)象其實是不言而喻的。

用幾個例子跟大家闡述這個觀點：第一，大家都知道在動物界，各種不同的動物壽命有一定的限度，而且是不同的，這和種群的不同是一致的。養(yǎng)過寵物的人都知道，貓、狗的壽命比人短，我們也知道烏龜?shù)膲勖任覀冮L，因為不同的種群基因不同。其實我們的壽命是由基因來決定的。如果了解這點，我們就有信念，我們可以通過了解這些和衰老有關的基因，從而從分子層面上了解衰老的過程。

如果從大種群的角度來看還不夠直觀的話，我們也可以看相對窄的種群，它們因為基因和環(huán)境互作的變化，也會對壽命形成很大影響。

這是裸鼴鼠，叫Naked mole rats。這個動物非常有意思，顏值很低，長得不好看，因為它生活在地底下，不見光，所以顏值對它的生存不太重要。一般的嚙齒類的動物，像兔子、老鼠，能活幾年就很了不得了，但是裸鼴鼠可以活四五十年，盡管它們都是嚙齒類動物。所以，它的基因和生長環(huán)境決定了這個動物可以活很長時間，可以比它同類的動物多活超過一個數(shù)量級的數(shù)目。從生物學的角度，如果我們能夠理解為什么它能活那么長，對我們理解衰老和長壽的生命過程是很重要的。

剛才我說不同的嚙齒類動物之間的比較，其實更加特異的，有一種布氏鼠耳蝠，是一種蝙蝠。這類蝙蝠有一個基因的突變，可以讓它壽命大大延長。這就說明其實壽命這件事情雖然是基因控制的，但如果它是由很多種基因控制的話，那么對我們從科學的角度理解就帶來了很多難度——那是一個多維矩陣的控制，可能需要很多年才能真正理解每個節(jié)點對基因長壽的貢獻，我們研究的時間可能會變得很長。

蝙蝠的IGF點（）突變就能延長壽命，可以告訴我們在這個矩陣里面會有一些非常重要的節(jié)點，它們的基因可能對個體壽命有很大的影響。這對我們了解壽命的決定機制，帶來了更多的希望。

如果說剛才講的都是哺乳類動物的話，在長壽的研究里面，還有另外一個更加簡單的動物，走在了所有長壽研究的前列，那就是所謂的秀麗線蟲（C.elegans）。秀麗線蟲是一個非常簡單的生物，肉眼幾乎不可見，通過顯微鏡可以看到它的細胞，生命只有幾周，而且全身透明。

秀麗線蟲作為70年代初的一種模式動物，對我們了解生物學，在包括我所在的細胞凋亡領域等好幾個方面，都作出了巨大貢獻。

秀麗線蟲在衰老領域里面也做出過突破性的貢獻——Cynthia Kenyon這位科學家，發(fā)現(xiàn)了一個單基因的突變，就可以跟野生型進行比較，它可以讓線蟲的壽命提高1倍。這個研究也就把我們對衰老從描述性、從現(xiàn)象性直接帶到了基因水平、分子水平的了解。

衰老的幾種治療策略

通過這些年的研究，我們現(xiàn)在在干預衰老的這些策略上有了一系列的途徑。比如，我們知道人體的能量工廠——線粒體，它是我們身體每個細胞的鍋爐，通過燃燒我們吃進去的食物，來給身體提供能量。它在燃燒過程中會產(chǎn)生一些對線粒體，甚至對細胞產(chǎn)生損傷的因素。有一個重要的衰老理論，因為線粒體本身的損傷造成了機體的衰老。

另外就是清除衰老的細胞，在我們身體組織里面，尤其在不可分裂的組織里面，像神經(jīng)、肌肉，如果衰老的細胞有堆積的話，可以產(chǎn)生各種炎癥反應，對衰老有促進作用。如何清除衰老細胞，也是這個領域在努力推動的一個策略。

另外一個是所謂的干細胞治療，大家都知道干細胞的研究在過去的20年左右時間有了突飛猛進的進展，不僅僅是個體里面能夠誘導性地產(chǎn)生多功能甚至全功能干細胞，也包括像皮膚、腸道，甚至肺臟、肌肉等組織干細胞。有一個抗衰老理論，通過干細胞治療，讓這些衰老的組織通過干細胞回輸，延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老。這個策略在研究衰老領域里面也非?；馃?。

此外還有一種說法，衰老是由各種組織里面的炎癥反應所造成的，這里面也有很多科學的證據(jù)。我們現(xiàn)在知道在神經(jīng)退行性病變的過程中，包括大腦是有相當多的炎癥反應的，通過抗炎癥的反應，是不是能夠減緩這些和衰老有關的退行性的病變，也是這個領域里面非?；馃岬难芯款I域。

后面不再一一贅述，也有其他的像恢復端粒酶活性、調(diào)節(jié)表觀遺傳學藥物、重塑蛋白伴侶酶系統(tǒng)等方式，也是大家在積極探索的各種策略。

先讓老鼠實現(xiàn)“長生不老”

現(xiàn)在會不會給大家留下一個印象，就是衰老的過程是一個非常系統(tǒng)性的復雜過程，是不是有眉毛胡子一把抓的感覺？大家都在想有沒有可能真的找到一種“長生不老藥”，通過一些簡單的辦法，就能夠延緩衰老的過程呢？下面我會用幾張幻燈片來講，這些做法現(xiàn)在也看到了一些曙光。

比如，現(xiàn)在有兩種大家都知道的“神藥”：二甲雙胍，用來治療糖尿病的藥物，是很簡單的化學分子，也在被用于抗衰老方面的臨床試驗；另外一個是雷帕霉素Rapamycin，也是生物學研究里面非常著名的分子，它可以抑制細胞里面的各種合成性的、包括蛋白質(zhì)類合成的這些反應。

剛才我也提到過，比如在秀麗線蟲上，甚至在哺乳類動物老鼠上，都可以通過長期喂這些藥物（雷帕霉素和二甲雙胍）把小鼠的壽命延長。

在2018年，我和北京生命科學研究的同事張志遠老師，共同成立了一個公司叫Sironax，中文名叫維泰瑞隆。我們希望能夠通過所了解的和各種細胞死亡有關的過程和現(xiàn)象這樣的角度，來治療和衰老有關的退行性疾病，從而延緩衰老。

給大家分享一個目前我們在動物身上得到的結(jié)果。SIRX596是我們自己開發(fā)出來的化學小分子，我們把這個小分子拌到鼠糧里面，給老鼠喂了兩年，兩年的老鼠相當于人類80歲左右。我們看到吃正常鼠糧的老鼠表現(xiàn)出各種各樣的老態(tài)，它的體形非常不一致。這些老態(tài)包括肥胖、脊柱側(cè)彎、毛發(fā)的稀疏和歸白，甚至包括受傷后很難痊愈等各種各樣和人衰老過程中非常相似的表現(xiàn)。

而吃了兩年含有SIRX596這個化合物的小鼠，基本上沒有表現(xiàn)出跟衰老有關的形態(tài)表現(xiàn)。我們喂了幾十只老鼠，雖然只給大家展示了6只，但在幾十只老鼠當中，可以看到它們和年輕的鼠基本沒有什么區(qū)別。

除了外觀，你可能要問這些鼠是不是真的年輕？我們給這些鼠做了“跑轉(zhuǎn)輪”的測試，測這些動物的活動能力。我們把老鼠分了三組：年輕老鼠，是三個月大的老鼠，相當于人25歲左右，正當年；正常衰老的老鼠，兩歲大，相當于人的七八十歲；以及吃了兩年含藥鼠糧的老鼠。讓它們?nèi)ケ荣惻苻D(zhuǎn)輪，如果運動能力差，很快就會掉下來。

吃正常鼠糧的老鼠一般堅持不了2分鐘，1分多就掉下來了，但是吃了含藥鼠糧的這些老老鼠，和年輕的老鼠基本沒有什么區(qū)別。雖然堅持時間稍微短一點點，但在統(tǒng)計意義上沒有區(qū)別。

這說明我們可以通過理解衰老的過程，設計化合物，然后去干預衰老的過程，甚至可以簡單粗暴地通過干預某一個節(jié)點，來達到真正延緩衰老的過程。

現(xiàn)在挑戰(zhàn)有幾方面：第一，需要證明它延緩衰老的現(xiàn)象確實是我們所認定的靶點和藥物作用所造成的；第二，我們也需要證明在小鼠身上看到的現(xiàn)象、看到的這些靶點所作用的通路，確實在人身上也是有效的。

最后我想說，其實我們現(xiàn)在對抗衰老的策略有很多種。我們可能需要在各個方面去探索，真正地找到在節(jié)點里面，非常重要甚至是起始性的節(jié)點。最終，我們希望通過了解跟衰老有關的生物學的分子機理和干預的策略、手段，能夠把和衰老所相關的過程，包括認知衰退、代謝衰退、生殖衰老、免疫衰退、肌體骨骼衰退了解清楚，達到防治衰老相關疾病的目的。

我們希望能夠把人的一生，青年到中年健康的過程，進一步拉長，最后能夠健康地衰老。

我的演講就到這里，最后祝大家健康地衰老。