·學(xué)術(shù)研究人員有必要開(kāi)展與“新抗原導(dǎo)向療法+免疫增敏治療”相關(guān)的臨床試驗(yàn)，以證實(shí)其療效并確定這些免疫干預(yù)措施的具體貢獻(xiàn)。此外，多新型抗癌療法均可能在治療期間或患者生存期間帶來(lái)心血管不良反應(yīng)，還有罕見(jiàn)腫瘤等問(wèn)題，這些都值得不斷探索。

近日，《細(xì)胞》（Cell）雜志刊登了題為《The next big questions in cancer research》的論文，文中，中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)樊嘉等九位全球權(quán)威專家闡述了他們所認(rèn)為的未來(lái)幾年腫瘤治療中最值得優(yōu)先解決的問(wèn)題。

樊嘉認(rèn)為，在癌癥治療領(lǐng)域，免疫治療存在多方面、高度個(gè)性化的耐藥機(jī)制，而利用癌細(xì)胞固有的非自身特性（如新抗原）來(lái)增強(qiáng)特異性免疫反應(yīng)或能有助于克服耐藥性。學(xué)術(shù)研究人員有必要開(kāi)展與“新抗原導(dǎo)向療法+免疫增敏治療”相關(guān)的臨床試驗(yàn)，以證實(shí)其療效并確定這些免疫干預(yù)措施的具體貢獻(xiàn)。

同時(shí)，癌癥治療領(lǐng)域也需要不斷拓展。美國(guó)博德（Broad）研究所、丹娜法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的William R. Sellers教授表示，據(jù)估計(jì)，罕見(jiàn)腫瘤負(fù)擔(dān)約占所有癌癥診斷病例的20%-24%。目前，人們?cè)诹私夂币?jiàn)腫瘤、研發(fā)罕見(jiàn)腫瘤治療方法方面仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)，存在著病例報(bào)告互相孤立、新療法臨床試驗(yàn)進(jìn)展困難、臨床前研究受到限制等問(wèn)題?！靶枰赋龅氖牵S多罕見(jiàn)腫瘤都具有相對(duì)簡(jiǎn)單的基因組特征，這意味著新的治療方法的面世可能會(huì)為患者帶來(lái)顯著的長(zhǎng)期影響?！盬illiam R. Sellers說(shuō)道。

免疫療法的差異性以及新抗原治療值得關(guān)注

澳大利亞彼得麥卡倫癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的Sherene Loi在文中表示，目前PD-1/PD-L1（一種癌癥治療靶點(diǎn)）單抗已成為早期三陰性乳腺癌患者的常規(guī)治療手段，但近期團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，該類藥物可能導(dǎo)致女性癌癥患者過(guò)早絕經(jīng)、不孕。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增加卵巢內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞儲(chǔ)備減少。如果這一發(fā)現(xiàn)在人類中得到驗(yàn)證，這將會(huì)對(duì)育齡女性造成巨大影響。然而，“令人驚訝的是，在Ⅲ期臨床研究或常規(guī)處方中，我們很少有人會(huì)去專門評(píng)估新藥對(duì)長(zhǎng)期生殖或生育造成的影響?！?/p>

因此，Sherene Loi認(rèn)為，對(duì)于不同性別，或不同組織學(xué)特征的患者而言，他們免疫相關(guān)不良事件、免疫應(yīng)答水平是否存在差異仍有待充分闡明。此外，無(wú)論是癌癥的發(fā)病率、預(yù)后還是治療反應(yīng)都存在性別差異，但其潛在的分子機(jī)制仍遠(yuǎn)未明了。因此，未來(lái)臨床試驗(yàn)或標(biāo)志物相關(guān)研究或應(yīng)考慮，將藥物（尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的性別特異性短期/長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)納入分析。隨著免疫靶向藥物治療下癌癥幸存者的數(shù)量持續(xù)上升，這些問(wèn)題將變得越來(lái)越重要。

在免疫治療新療法方面，新抗原已逐漸受到關(guān)注。據(jù)悉，新抗原 （Neoantigens） 是腫瘤細(xì)胞因各種腫瘤特異性改變而產(chǎn)生的新形成的抗原，如基因組突變、RNA剪接失調(diào)、翻譯后修飾紊亂和整合的病毒開(kāi)放讀碼框架等。它被認(rèn)為是非自我的，并引發(fā)不受中樞和外周耐受影響的免疫反應(yīng)。

樊嘉認(rèn)為，在癌癥治療領(lǐng)域，免疫療法（包括檢查點(diǎn)抑制劑）的面世，為癌癥患者帶來(lái)了新的治療希望，但是只有少部分患者接受免疫療法有效。免疫治療存在多方面、高度個(gè)性化的耐藥機(jī)制，而利用癌細(xì)胞固有的非自身特性（如新抗原）來(lái)增強(qiáng)特異性免疫反應(yīng)或能有助于克服耐藥性。

新抗原來(lái)源于但不限于癌細(xì)胞內(nèi)在改變，如SNV（單核苷酸變異）、Indels（缺失標(biāo)記，指的是兩種親本中在全基因組中的差異）、融合和剪接變異體，是目前產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)最有前景的靶標(biāo)。新抗原疫苗接種（如mRNA或多肽遞送）和工程化T細(xì)胞輸注（如KRASG12D TCR-T）可以和擴(kuò)增新抗原特異性T細(xì)胞，并最終導(dǎo)致識(shí)別和殺傷新抗原呈遞的癌細(xì)胞。同樣，通過(guò)聯(lián)合適當(dāng)?shù)拿庖呋蚍敲庖卟呗裕ㄈ绶暖煛⒒熁蛉芰霾《局委煟┱T導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、產(chǎn)生原位疫苗新表位擴(kuò)散，或有望增強(qiáng)患者的總體緩解率。

此前，有關(guān)新抗原的研究已有不少。2023年1月，四川大學(xué)華西醫(yī)院黃燦華教授等發(fā)表相關(guān)研究，介紹了新抗原的表征和臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究認(rèn)為，與其他類型的腫瘤抗原（如睪丸癌抗原CTA、腫瘤相關(guān)抗原TAAs）相比，新抗原具有獨(dú)特的腫瘤特異性，和在正常組織中缺失的明顯優(yōu)勢(shì)，可以作為癌癥免疫療法的新興靶標(biāo)，在腫瘤疫苗、青蒿素綜合療法、基于抗體的療法，以及免疫檢查點(diǎn)阻斷療法中發(fā)揮潛在作用。

樊嘉在文中寫(xiě)道，學(xué)術(shù)研究人員有必要開(kāi)展與“新抗原導(dǎo)向療法+免疫增敏治療”相關(guān)的臨床試驗(yàn)，以證實(shí)其療效并確定這些免疫干預(yù)措施的具體貢獻(xiàn)。

探索更廣闊的腫瘤治療領(lǐng)域

在其他腫瘤治療方面，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的Javid Moslehi教授認(rèn)為，許多新型抗癌療法均可能在治療期間或患者生存期間帶來(lái)心血管不良反應(yīng)。例如，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者可能發(fā)生暴發(fā)性心肌炎。目前Javid Moslehi團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了臨床前模型，并證實(shí)免疫檢查點(diǎn)對(duì)心臟產(chǎn)生了以前未被人們重視的作用。此外，團(tuán)隊(duì)利用阿巴西普（一種通過(guò)重組脫氧核糖核酸技術(shù)產(chǎn)生的合成蛋白質(zhì)，屬于生物制劑）挽救了小鼠相關(guān)疾病表型，并通過(guò)早期臨床數(shù)據(jù)提示了心肌炎的有效治療策略。

對(duì)于罕見(jiàn)腫瘤，William R. Sellers表示，據(jù)估計(jì)，罕見(jiàn)腫瘤負(fù)擔(dān)約占所有癌癥診斷病例的20%-24%。目前，人們?cè)诹私夂币?jiàn)腫瘤、研發(fā)罕見(jiàn)腫瘤治療方法方面仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。首先，不同地區(qū)和醫(yī)療中心對(duì)患者、患者樣本和患者結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的訪問(wèn)途徑各不相同，這導(dǎo)致了病例報(bào)告互相孤立，阻礙了臨床醫(yī)生對(duì)罕見(jiàn)腫瘤以及不同方法療效的了解。其次，目前針對(duì)罕見(jiàn)腫瘤開(kāi)展及時(shí)和穩(wěn)健的新療法臨床試驗(yàn)存在很大困難。最后，罕見(jiàn)腫瘤的臨床前研究嚴(yán)重受到限制，這包括：缺乏合適的癌細(xì)胞系、類器官或原代來(lái)源的異種移植模型，這些因素使得發(fā)現(xiàn)新的靶標(biāo)或驗(yàn)證治療假設(shè)極具挑戰(zhàn)性。“需要指出的是，許多罕見(jiàn)腫瘤都具有相對(duì)簡(jiǎn)單的基因組特征，這意味著新的治療方法的面世可能會(huì)為患者帶來(lái)顯著的長(zhǎng)期影響?！盬illiam R. Sellers說(shuō)道。