▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

隨著生活條件改善，全球肥胖和超重人數(shù)每年都在增加，盡管科學(xué)界仍然對肥胖是一種疾病還是一種身體狀況存在爭論，但許多研究者已經(jīng)知道肥胖會由生理、遺傳和飲食習(xí)慣等多種因素導(dǎo)致。這種認(rèn)知在數(shù)十年前仍然是不可想象的，當(dāng)時的主流思想認(rèn)為，肥胖一定屬于行為問題，是自控力不夠造成的。

但有一個人站出來明確反對了這種說法，他的實(shí)驗(yàn)暗示存在一種控制肥胖的神秘分子，它控制體重的過程與個人行為無關(guān)。道格拉斯·科爾曼（Douglas Coleman）將這種結(jié)論展示在了世人面前，也讓后面的研究者和我們重新認(rèn)識了肥胖。

作為從英國到加拿大的新定居者，科爾曼的父母早年只能找到一份制作家具的工作，但隨著大蕭條的到來，這份簡單的工作也保不住了。彼時還小的科爾曼經(jīng)?？匆姼改笍囊巴饽弥鳙C到的兔子、松鼠回來，又或者在后院種點(diǎn)糧食來充饑。

他們依靠這種原始的方式度過了最難的日子，隨著日子好轉(zhuǎn)，科爾曼的父親開了一家修理收音機(jī)和冰箱的小店。盡管他的父母都沒有上過高中，但他們?nèi)χС至丝茽柭膶W(xué)業(yè)，他的父親認(rèn)為科爾曼不應(yīng)該像他一樣只能修修小家電過日子。

▲道格拉斯·科爾曼（Douglas Coleman）(圖片來源：Françoise Gervais/Jackson Laboratory）

科爾曼也不負(fù)所望考上了位于漢密爾頓的麥克馬斯特大學(xué)，在那里他學(xué)習(xí)了化學(xué)專業(yè)，還與同為化學(xué)系的同學(xué)貝弗利·貝納利克（Beverly Benallick）相識，并攜手走過了50多年的婚姻生活。大學(xué)并沒有成為科爾曼學(xué)術(shù)生涯的終點(diǎn)，而是一個新的起點(diǎn)，他接著從威斯康星大學(xué)拿到了博士學(xué)位，然后轉(zhuǎn)頭就扎進(jìn)了生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)——杰克遜實(shí)驗(yàn)室（Jackson Laboratory）。

他原本只打算在這待上一兩年，鍛煉鍛煉自己的遺傳學(xué)和免疫學(xué)技能，結(jié)果最后卻將自己的一生都奉獻(xiàn)給了這里。

控制食欲的神秘分子

在當(dāng)時，隨著科學(xué)界對代謝領(lǐng)域的研究不斷投入，一些研究者甚至開始嘗試設(shè)計出平衡能量攝入和消耗的方案。實(shí)際上，大多數(shù)人可能并不需要這種方案就能實(shí)現(xiàn)能量的“收支平衡“，正常情況下，即使一個人每年攝入約有100萬卡路里的熱量，體重還是基本能維持在一定的范圍內(nèi)。

到了上世紀(jì)50年代，科學(xué)界已經(jīng)涌現(xiàn)出一種觀點(diǎn)，即體內(nèi)一種反應(yīng)脂肪儲存量的分子，可以作用于下丘腦，同時抑制食欲。劍橋大學(xué)的羅曼·赫維（Romaine Hervey）也在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，破壞小鼠的下丘腦，就會讓它們不受控制地進(jìn)食。

隨后羅曼還開展了一項(xiàng)開創(chuàng)性的實(shí)驗(yàn)，他將患有下丘腦損傷且會不受控制進(jìn)食的小鼠，與另外一只健康小鼠的循環(huán)系統(tǒng)縫合到了一起。在共享循環(huán)系統(tǒng)和其中各類分子的條件下，健康小鼠也停止了進(jìn)食。他認(rèn)為，過度飲食小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的某些化學(xué)信號會作用于健康小鼠的下丘腦，抑制健康小鼠的進(jìn)食欲望。

但科學(xué)界還需要更多證據(jù)證明這一點(diǎn)真實(shí)存在。

一場巧妙的實(shí)驗(yàn)

在1965年，杰克遜實(shí)驗(yàn)室的其他同事發(fā)現(xiàn)了一種特殊的db基因缺陷小鼠，它們會產(chǎn)生類似糖尿病的代謝紊亂，同時還伴隨肥胖的癥狀?？茽柭耐聦@兩只小鼠并不感興趣，因?yàn)樾∈螽a(chǎn)生的癥狀與其研究的方向并不一致。

▲上世紀(jì)60年代，科爾曼在實(shí)驗(yàn)室（圖片來源：參考資料[3]）

但科爾曼看到了其中的價值，他認(rèn)為這是用于研究肥胖的絕佳模型，“也許健康小鼠體內(nèi)的某個分子可以抑制‘糖尿病’小鼠（db突變體）中的癥狀，”科爾曼思索道，“又或者‘糖尿病’小鼠的某個分子會讓健康小鼠出現(xiàn)糖尿病樣的綜合征?！?/p>

為了驗(yàn)證自己的猜測，他借鑒了羅曼當(dāng)初的實(shí)驗(yàn)，將“糖尿病”小鼠與健康小鼠的循環(huán)系統(tǒng)縫合到了一起。但結(jié)果卻出乎意料，與科爾曼開始設(shè)想的情況都不一樣，縫合后的健康小鼠不僅不會瘋狂進(jìn)食，反而最后活活餓死了。

該結(jié)果指向了一種可能性，“糖尿病”小鼠可以釋放過多抑制食欲的分子，但是自己卻無法做出反應(yīng)。在與健康小鼠循環(huán)系統(tǒng)縫合后，這些分子抑制了健康小鼠的食欲，導(dǎo)致它們餓死?？茽柭?969年報道了這一突破性的結(jié)果。

▲通過縫合不同小鼠的循環(huán)系統(tǒng)，科爾曼發(fā)現(xiàn)了抑制食欲的潛在機(jī)制（圖片來源：參考資料[3]）

隨后，杰克遜實(shí)驗(yàn)室又偶然構(gòu)建出了另一只肥胖小鼠。不同于db突變體，這只肥胖小鼠存在ob基因的缺陷。但由于這批小鼠的品系與db突變體不同，強(qiáng)行縫合循環(huán)系統(tǒng)會造成嚴(yán)重的免疫排斥，科爾曼又花費(fèi)了數(shù)年才構(gòu)建出了相同品系的兩種突變小鼠。

這次，科爾曼有了更多配對的選擇。他將“糖尿病”小鼠與ob突變體縫合后發(fā)現(xiàn)，“糖尿病”小鼠沒有任何變化，但原本超級胖的ob突變體卻停止進(jìn)食，最后餓死；而將健康小鼠與ob突變體縫合后，野生型小鼠生活不受影響，ob突變體的體重逐漸減輕。

科爾曼將數(shù)年的結(jié)果綜合到一起后，他確信找到了一種前所未有的食欲調(diào)控機(jī)制和邏輯，即正常小鼠會產(chǎn)生抑制食欲的分子，但會維持一定水平，阻止暴飲暴食或者厭食；“糖尿病”小鼠會產(chǎn)生過多的這種分子，但缺乏受體來響應(yīng)；而ob突變體則不會產(chǎn)生這種分子，但能夠?qū)ν庠吹囊种剖秤肿幼龀龇磻?yīng)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，科爾曼發(fā)表了一種與當(dāng)時主流相悖的結(jié)論：肥胖不只是與意志力有關(guān)，還涉及到了遺傳因素。“當(dāng)我發(fā)表這些發(fā)現(xiàn)時，肥胖等于行為問題已經(jīng)是長久以來的思維了，”科爾曼回憶道，那時只有幾個同事會理解和接受自己的觀點(diǎn)。局限于當(dāng)時的技術(shù)，他還無法鑒定出db和ob基因序列以及它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，因此他時不時就要受到一些人的質(zhì)疑。

抑制食欲分子顯露真身

一直等到1994年，洛克菲勒大學(xué)的杰弗里·弗里德曼（Jeffrey Friedman）終于分離出ob基因，并對它進(jìn)行了測序。杰弗里發(fā)現(xiàn)在正常動物體內(nèi)，只有脂肪組織顯現(xiàn)出ob基因的活性，這足以說明脂肪組織不僅是參與了能量儲存過程。

杰弗里和同事在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，構(gòu)建出了ob蛋白，并且他們發(fā)現(xiàn)與科爾曼的推測一致，“糖尿病”小鼠會過量產(chǎn)生ob蛋白，肥胖小鼠在減肥之后就會減少分泌ob蛋白。通過直接將ob蛋白注射到小鼠大腦中，可以直接控制它們的食欲，幫助小鼠減重。

這種可以直接讓個體變瘦的明顯作用，讓ob蛋白有了一個全新的名字：“瘦素”（leptin）。這個單詞來源于希臘語中的“l(fā)eptos”，代表著瘦的意思。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)也揭示出，db基因參與了瘦素受體的構(gòu)成，這也是“糖尿病”小鼠完全不響應(yīng)瘦素的原因。

科爾曼和杰弗里的接力研究，解開了一個長達(dá)數(shù)十年的肥胖謎題，同時也會促進(jìn)了后續(xù)更廣泛的瘦素研究，更重要的是，他們結(jié)束了肥胖只是意志力不強(qiáng)的錯誤認(rèn)知。兩人因?qū)κ菟匕l(fā)現(xiàn)的貢獻(xiàn)，獲得了2010年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎。

▲科爾曼和杰弗里因?qū)κ菟氐陌l(fā)現(xiàn)而獲得2010年拉斯克獎（圖片來源：拉斯克獎官網(wǎng)）

科爾曼于2014年去世后，杰弗里在《自然》官網(wǎng)上刊登了一篇對科爾曼的緬懷文章，文章中描述了一位“孤獨(dú)”科學(xué)家的日常，科爾曼每天幾乎會準(zhǔn)時早上7點(diǎn)上班，下午5點(diǎn)半就回家。他最開心的是獨(dú)自工作，實(shí)驗(yàn)室最多只有兩名技術(shù)人員協(xié)助。

隨著時間流逝，他感覺這種獨(dú)立研究的風(fēng)格已經(jīng)跟不上科學(xué)界節(jié)奏時，科爾曼選擇了提前退休。他還是更想做一些沒有太多人參與的事情，比如和相識50年的妻子一起環(huán)游世界，或者回到緬因州的老家長住，在那里他們一起參與了當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境保護(hù)工作，繼續(xù)為周圍事物做出自己的貢獻(xiàn)。

參考資料:

[1] Leptin, a hormone that regulates appetite and body weight. Retrieved November 20, 2023 from https://laskerfoundation.org/winners/leptin-a-hormone-that-regulates-appetite-and-body-weight/

[2] Neill US. Leaping for leptin: the 2010 Albert Lasker Basic Medical Research Award goes to Douglas Coleman and Jeffrey M. Friedman. J Clin Invest. 2010 Oct 1;120(10):3413–8. doi: 10.1172/JCI45094.

[3] Friedman, J. Douglas Coleman (1931–2014). Nature 509, 5 (2014). https://doi.org/10.1038/5095a