上一篇《是智商稅還是真有效？馬斯克親身嘗試了這款網(wǎng)紅藥》我們介紹了當(dāng)下爆紅的減肥針——GLP-1RA（胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑）類藥物的降糖前生，以及它們?yōu)楹卧诔蔀椤疤峭酢焙笥洲D(zhuǎn)戰(zhàn)肥胖癥治療。可是減肥針旗下花樣極多，利拉魯肽、司美格魯肽都被稱為減肥針，它們之間有什么區(qū)別？一些人去搜索減肥針，會發(fā)現(xiàn)同是司美格魯肽，還有多個牌子，搞得都開始懷疑是否遇上了假貨。我們今年就來縷清市場上的GLP-1RA藥物。

撰文 | 周葉斌（美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士）

01

初代減肥針——利拉魯肽

GLP-1RA類藥物是代謝類疾病里炙手可熱的當(dāng)紅炸子雞，結(jié)果就是多個藥物多種劑型混跡江湖，直接可以把人搞暈。所幸近十年來歷經(jīng)多個GLP-1RA藥物混戰(zhàn)，這一領(lǐng)域已是諾和諾德與禮來公司兩強(qiáng)鼎立，剩下的藥企是吃瓜還是虎視眈眈取決于你問的證券分析師是賣空還是賣多，但目前沒有其他公司的上市產(chǎn)品來混淆我們了。

目前，諾和諾德與禮來各自也只有兩款GLP-1RA藥物在市面上，這進(jìn)一步方便了我們來厘清市面上的減肥針產(chǎn)品。

兩家的GLP-1RA藥都可以看作是兩代藥。先看諾和諾德：利拉魯肽和司美格魯肽。司美格魯肽是現(xiàn)在網(wǎng)上最火的減肥針，是諾和諾德的新一代GLP-1RA藥；利拉魯肽則是上一代，專利已過期。中國近期也批了一個生物類似藥（結(jié)構(gòu)、作用類似于利拉魯肽）。

圖：國內(nèi)首個獲批的降糖/減肥針利魯平。

利拉魯肽（liraglutide）可以看作第一個把降糖與減肥集大成的GLP-1受體激動劑，但是要注意，降糖和減肥用的劑量不同，為此，同一種物質(zhì)做成了兩個產(chǎn)品，用來降糖的、針對糖尿病的產(chǎn)品叫Victoza；用來減肥的產(chǎn)品叫Saxenda。

為什么會這樣？因?yàn)榻堤呛蜏p肥的主要目的不同，前者是針對糖尿病患者，主要治療目標(biāo)是控制血糖。以糖尿病的關(guān)鍵指標(biāo)A1C（糖化血紅蛋白）為例，諾和諾德做的臨床試驗(yàn)里，每天使用1.2mg或1.8mg利拉魯肽能讓基線A1C為8.4%-8.5%的患者平均降低1.2%或1.5%。要知道，A1C在6.5%以上就是糖尿病了，上述劑量的降糖水平已經(jīng)不錯了，因此諾和諾德就以這個劑量做了針對糖尿病的產(chǎn)品Victoza?；颊呦扔?strong>1.2mg劑量，如有進(jìn)一步降糖的必要再將劑量增加到1.8mg。

圖：諾和諾德公司的糖尿病注射針Victoza，成分為利拉魯肽

在基線體重約94千克的糖尿病患者中，每天使用1.2mg利拉魯肽能平均減重2.7千克，使用1.8mg則減重3.3千克。這已經(jīng)算是顯著減重，但若單獨(dú)用于減肥，減重程度還有提升空間，最直接的提升辦法就是增加用藥劑量。在減肥的臨床試驗(yàn)里，利拉魯肽最后做到了3mg的劑量，能讓基線均重106千克的受試者一年減重7.4%，減了近8千克。于是，用于減肥的利拉魯肽采用了3mg劑量，也有了單獨(dú)的包裝與產(chǎn)品名——Saxenda。

圖：諾和諾德公司的第一代減肥針Saxenda，成分為利拉魯肽

02

當(dāng)代減肥針——司美格魯肽

利拉魯肽曾經(jīng)也是風(fēng)光無限，但它在2010年就被FDA獲批用于降糖（Victoza），2014年獲批減重（Saxenda），2023年核心專利將失效。再好的創(chuàng)新藥也有不再新，專利要過期的時候，利拉魯肽就陷入了這種廉頗老矣的狀態(tài)。藥企經(jīng)常會為此做準(zhǔn)備，做下一個更好的產(chǎn)品。利拉魯肽有兩個方向可以提升，一是降糖與減重的幅度，即“有效性”上可以做點(diǎn)功夫；二是利拉魯肽是每天注射一針，這個頻率口服藥沒問題，對注射藥物來說則稍顯頻繁，如果能降低注射頻率，那么使用起來就能方便很多。

諾和諾德愣是做到了兩手抓兩手都硬，推出了利拉魯肽的換代產(chǎn)品——司美格魯肽（semaglutide，也有翻譯為索馬魯肽）。升級的最大亮點(diǎn)就是：司美格魯肽只需每周注射一次。

類似于它的前輩，司美格魯肽在用于降糖和減重時也采取不同劑量。在降糖上，1mg與2mg劑量在臨床試驗(yàn)里把8.8%與8.9%的基線A1C降了1.9%與2.1%，這么高的A1C基線（A1C低于5.6%為正常），最后有56%的1mg組受試、%的2mg組受試達(dá)到了目標(biāo)，將A1C控制在7%，司美格魯肽可謂是A1C殺手。要注意，司美格魯肽不僅是有效性超過了利拉魯肽，而且是在一周注射一次的情況下做到的超越。由于1mg與2mg劑量的降糖效果很好，于是，司美格魯肽針對糖尿病就使用了這兩個劑量（1mg還不夠可以提升到2mg，但這是FDA批準(zhǔn)情況，目前中國僅批了1mg劑量），產(chǎn)品名字是Ozempic。

類似于利拉魯肽，減重用的司美格魯肽所用劑量比降糖用要大。司美格魯肽的肥胖癥臨床試驗(yàn)用了每周2.4mg劑量，平均體重105千克的受試者，68周后減重幅度達(dá)14.9%，超過15千克。于是，2.4mg司美格魯肽就成了減肥標(biāo)配，也有了不同于糖尿病適應(yīng)癥的產(chǎn)品名——Wegovy。

另外說明一下，GLP-1RA類藥物的劑量都不是一步到位，而是一步步升到最后的穩(wěn)定劑量。例如我們說Wegovy的劑量是2.4mg，但實(shí)際使用時，患者會從0.25mg起，經(jīng)過0.5mg，1mg，1.7mg，最后再到2.4mg。2.4mg以前的都是過渡劑量——用上四周就到下一個劑量，直到爬升到最終劑量。利拉魯肽因?yàn)槭敲刻焓褂?，設(shè)計(jì)的注射器有刻度，用的時候患者自己調(diào)節(jié)劑量，每次換一個枕頭，直到注射器里的藥全部用完。司美格魯肽一周打以此，所以注射器干脆設(shè)計(jì)成一次性的，不同劑量的注射器也有不同顏色，讓使用人能湊出花花綠綠一排。

圖：司美格魯肽針劑的循序漸進(jìn)用量

03

怕？也能口服

就像上文中的插圖所顯示的那樣，GLP-1RA類藥物的注射器看起來都像筆一樣，類似于胰島素筆；的確這類藥物采用的都是皮下注射，不是靜脈注射。皮下注射比較容易，不需要專業(yè)人員動手，完全可以自己完成。而且GLP-1RA藥物的皮下注射已經(jīng)是連針都看不到了，例如下面這個是正宗減肥針Wegovy的設(shè)計(jì)：

圖：一次性使用的Wegovy減肥針設(shè)計(jì)示意圖

Wegovy的注射器正是筆的形式——也因此被叫做減肥筆——針頭隱藏在筆里，根本看不到。使用時直接壓在注射點(diǎn)，如腹部、大腿或手臂外側(cè)（這個位置需要別人幫忙），自動完成。整個過程別說看不到針頭，連推注射器這個的動作都不需要?，F(xiàn)實(shí)中，減肥針都可以定期直接由藥房等寄到使用者家中。

不過，相對口服，永遠(yuǎn)在使用門檻上要高一些。

不得不承認(rèn)，很多人就是聽說“注射”都背脊發(fā)涼。諾和諾德為此做了件看似簡單，實(shí)則很逆天的事：把司美格魯肽弄成了口服版。和所有GLP-1RA藥物一樣，司美格魯肽是個多肽，屬于大分子藥物，口服吃到胃里會直接被消化降解成氨基酸，所以我們看到的大分子藥物都是注射用藥的。可是諾和諾德愣是通過制劑上的創(chuàng)新，做出了一個口服版本的司美格魯肽，也帶來了這一個分子的第三個產(chǎn)品——Rybelsus。

圖：口服版司美格魯肽產(chǎn)品Rybelsus的三種不同劑量

目前Rybelsus僅批準(zhǔn)用于Ⅱ型糖尿病的治療，每天使用7mg或14mg。注意這些也是最終劑量，類似注射的GLP-1RA藥，Rybelsus也有過渡劑量，一開始會用3mg一個月，再上升到7mg，如果還有必要提升劑量，7mg用上至少一個月后轉(zhuǎn)到14mg。在糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中，Rybelsus的14mg組在A1C控制上與利拉魯肽接近；減重方面效果也差不多：基線體重92.5千克，26周時平均減重4.4千克，對照的1.8mg利拉魯肽注射組是95千克基線體重降低3.1千克。

不過，比起注射版的司美格魯肽，口服版效果顯然要差一些，在基線平均體重93千克的糖尿病患者臨床試驗(yàn)里，低劑量（1mg）司美格魯肽注射版本30周就能減重4.7千克。

或許是因?yàn)槟壳暗目诜┝吭跍p重效果上與注射版差距不小，Rybelsus沒有以現(xiàn)有劑量版本申請肥胖治療，而是還在測試更高劑量的治療效果。2023年3月，諾和諾德公布了25mg與50mg口服司美格魯肽在Ⅱ型糖尿病患者中的部分臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示在68周時，平均體重96.4千克的受試者，使用已上市的14mg口服司美格魯肽，減重4.5千克，而25mg組與50mg組則分別減重7.0千克與9.2千克。

注射版司美格魯肽2mg在基線體重99.3千克的糖尿病患者臨床試驗(yàn)里40周減重6.4千克，可以說高劑量口服版司美格魯肽已經(jīng)不再弱于注射版了。

而在2023年5月，諾和諾德宣布了高劑量口服司美格魯肽在肥胖癥人群的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在代號OASIS1的臨床試驗(yàn)里，50mg的Rybelsus，針對基線體重105.4千克的受試者，68周時獲得了17.4%的減重效果，與Wegovy相當(dāng)。諾和諾德同時宣布，預(yù)計(jì)今年將在歐美遞交高劑量口服司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥申請，毫不掩飾從減肥針走向減肥藥的野心。

04

減肥不夠狠的度拉糖肽

在諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽之外，GLP-1RA類藥物市場還有禮來的兩款藥物——度拉糖肽（dulaglutide）與替西帕肽（tirzepatide）。這兩個藥也可以看作是兩個代際的產(chǎn)品，度拉糖肽是上一代，替西帕肽屬于新一代。只不過這兩個現(xiàn)在都只被批準(zhǔn)用于降糖，沒有獲批用于治療肥胖。也就是說，正式按肥胖治療上市的減肥藥品（針劑和口服藥）全是諾和諾德的產(chǎn)品。

禮來為什么把減肥市場拱手相讓了呢？這還真不是自愿。替西帕肽剛剛上市，治療肥胖的三期臨床試驗(yàn)也是2022年才公布，屬于還在等批準(zhǔn)。而他家的上一代產(chǎn)品度拉糖肽則是真不那么能減重。

度拉糖肽每周一針，使用頻率與司美格魯肽相同，比利拉魯肽的一天一針方便?？墒窃谔悄虿』颊咧械念^對頭臨床試驗(yàn)里，約94千克基線體重，使用1.8mg利拉魯肽26周減重3.6千克，使用1.5mg度拉糖肽減重是3.96千克。（頭對頭研究是一種「非安慰劑對照」試驗(yàn)，以臨床上已使用的治療藥物或治療方法為對照開展臨床試驗(yàn)，旨在對藥物的療效或安全性進(jìn)行更細(xì)致的研究和對比。）

當(dāng)然，度拉糖肽也可以通過增加劑量來提升減重效果，在糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中，3mg與4.5mg劑量都能比1.5mg劑量減重更多。但這些高劑量的度拉糖肽試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于2021年，整體減重水平?jīng)]有超越競爭對手的上一代產(chǎn)品利拉魯肽，更逆天的司美格魯肽也在2021年獲得FDA治療肥胖的批準(zhǔn)，這一切讓禮來意識到度拉糖肽再追尋減肥方向意義不大。

于是，至今，度拉糖肽也僅是作為糖尿病藥物，只有一個品牌Trulicity。不過有些醫(yī)生仍會超適用癥為病人開度拉糖肽，用于降低或控制體重。

圖：禮來公司的Ⅱ型糖尿病針劑Trulicity，成分為度拉糖肽

05

來自替西帕肽的挑戰(zhàn)

禮來不指望度拉糖肽沖擊肥胖癥市場，不代表它放棄了潛力巨大的減肥市場。要知道，針對肥胖癥的Wegovy版司美格魯肽2021年才獲得FDA批準(zhǔn)，2022年年銷售額就已經(jīng)突破9億美元，若非實(shí)在供不應(yīng)求，突破10億大關(guān)毫無懸念。Wegovy的緊俏程度甚至讓諾和諾德主動暫停美國的廣告投放，并限制一些藥店出售針對新患者的低劑量版本。

另外，司美格魯肽在糖尿病領(lǐng)域也優(yōu)于度拉糖肽，口服版本的便利性更是獲取了不小的市場（2022年僅批準(zhǔn)用于糖尿病的Rybelsus銷售額比前一年翻倍，達(dá)到了17億美元）。繼續(xù)靠度拉糖肽應(yīng)戰(zhàn)司美格魯肽，顯然會處處被動。

如何做一個比司美格魯肽更強(qiáng)的GLP-1RA藥物？這成了禮來等在代謝領(lǐng)域有野心的藥企必須攻克的難題。2022年，禮來交出了答案——替西帕肽（tirzepatide）。不同于司美格魯肽、利拉魯肽與度拉糖肽等前輩，替西帕肽是個雙激動劑，在結(jié)構(gòu)上它既像GLP-1，又像另一個激素GIP（Gastric inhibitory peptide，抑胃肽）。后者也可以胰島素分泌的，還能抑制胃酸分泌，延緩食物在胃腸間的運(yùn)轉(zhuǎn)。這讓GIP與GLP-1有潛在的協(xié)同作用。替西帕肽作為GLP-1與GIP類似物，也有希望獲得比單獨(dú)的GLP-1類似物更好的降糖、減重效果。

在臨床試驗(yàn)里，替西帕肽也確實(shí)做到了對司美格魯肽的超越。首先是在糖尿病患者中，替西帕太控制A1C的水平優(yōu)于司美格魯肽（每周5mg，10mg或15mg替西帕肽對比1mg司美格魯肽）。其次在減重上，5mg，10mg與15mg劑量組基線體重約93千克的糖尿病患者的40周減重幅度分別為8.2%，10%與11.8%，均顯著高于1mg司美格魯肽的6.2%減重效果。

2022年5月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)替西帕肽治療Ⅱ型糖尿病，這也是首創(chuàng)的GLP-1與GIP雙靶點(diǎn)藥物，商品名叫Mounjaro。但就如同我們之前介紹的，別看GLP-1RA同時能減肥和降糖，肥胖癥和糖尿病仍是兩個獨(dú)立的適應(yīng)癥，兩者的臨床試驗(yàn)也不同。肥胖癥的臨床試驗(yàn)必須針對非Ⅱ型糖尿病患者，BMI等肥胖癥標(biāo)準(zhǔn)也更高，像Ⅱ型糖尿病臨床試驗(yàn)，受試者平均體重在90-95千克，肥胖癥的臨床試驗(yàn)平均體重會在105千克左右。

圖：替西帕肽Ⅱ型糖尿病針劑Mounjaro

因此，雖然替西帕肽在糖尿病治療中勝過了司美格魯肽，但想做減肥針必須再度出發(fā)。當(dāng)然，參考以往GLP-1RA類藥物在糖尿病與肥胖癥臨床試驗(yàn)中的穩(wěn)定發(fā)揮，替西帕肽轉(zhuǎn)戰(zhàn)減肥領(lǐng)域還是挺穩(wěn)的。2022年7月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的替西帕肽肥胖癥三期臨床試驗(yàn)結(jié)果也印證了這一點(diǎn)：在平均體重104.8千克的肥胖癥患者中，每周注射5mg，10mg與15mg替西帕肽的三組患者，72周減重幅度分別達(dá)到了15.0%，19.5%與20.9%。

自司美格魯肽把減重幅度提升到15%后，替西帕肽成了第一個達(dá)到減幅20%的減肥針，而這個效果已經(jīng)可以和縮胃手術(shù)相當(dāng)。盡管替西帕肽如今還只是一個上市一年的降糖藥，但不出意外，今年也應(yīng)能獲得FDA批準(zhǔn)，成為第三個上市的減肥針。

06

減肥針大戰(zhàn)，新人在路上

前面講到，利拉魯肽專利期已過，諾和諾德正力推讓司美格魯肽取而代之。而禮來也在積極推廣替西帕肽，在降糖領(lǐng)域把實(shí)力明顯不夠的度拉糖肽換下來，同時等待替西帕肽獲批肥胖癥治療，與司美格魯肽一決高下。

當(dāng)然，在“減肥”這片想象力無限的藍(lán)海市場，GLP-1RA類藥物已成了諸多藥企的必爭之地，大家怎會甘心拱手相讓給諾和諾德和禮來？于是，我們也能看到其它藥企布局這一領(lǐng)域。不少是真沒什么新意的拷貝，但也有一些屬于想搞點(diǎn)“事情”。

例如安進(jìn)（Amgen）也在做一個GLP-1與GIP的雙靶點(diǎn)藥物，看上去和替西帕肽很類似吧？可替西帕肽是同時GLP-1與GIP的受體，安進(jìn)想法不同，它的分子是GLP-1受體的同時抑制GIP受體。這種不同的作用機(jī)理會取得什么樣的結(jié)果，從科學(xué)角度看非常值得關(guān)注。另外，安進(jìn)的藥物是每四周注射一次，比如今市面上GLP-1RA藥物的每周注射更為方便。減少用藥頻次，方便患者，也是GLP-1RA藥物的發(fā)展方向。

就像前面提到的，再方便的，很多人眼里也不如吃藥方便。而輝瑞也在測試口服的GLP-1RA新藥，目標(biāo)是做一個最好的口服GLP-1RA藥。而且輝瑞的想法和諾和諾德不同，它是想做一個小分子GLP-1RA藥。即便做成口服版，司美格魯肽仍然是多肽大分子藥物，生產(chǎn)成本難度都更高，而輝瑞為代表的小分子GLP-1RA，一旦成功，產(chǎn)能上可以惠及更多的受眾。

即便是禮來、諾和諾德這些已經(jīng)手里有礦的GLP-1玩家也沒閑著。2023年6月下旬，禮來在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》連發(fā)兩篇2期臨床試驗(yàn)論文，分別展示其小分子GLP-1激動劑orforglipron，以及GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)多肽激動劑retatrutide在肥胖癥治療26與24周時，減重幅度達(dá)到了14.7%與17.5%。

當(dāng)然，這些新藥都還未完成三期臨床試驗(yàn)，距離上市投入使用還有幾年。隨著減肥針的大熱，一些新藥也經(jīng)常出現(xiàn)在新聞里，讓不少人心癢，想著能否試試，但我們要注意新藥研發(fā)總是存在各種不確定性。像輝瑞之前有兩個GLP-1小分子藥在二期臨床試驗(yàn)中，其中l(wèi)otiglipron在試驗(yàn)中出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高的副作用，只好于今年6月放棄，如今只剩下danuglipron繼續(xù)前行。

光看我們能在生活中遇到的GLP-1RA類藥物，可以參考下表區(qū)分：

分清了各種GLP-1RA某肽后，很多人可能也想自己能不能嘗個網(wǎng)紅減肥針的鮮。但我們要注意，如上表所示，司美格魯肽等各種GLP-1RA藥物在中國都沒有批準(zhǔn)用于減肥，最近只有利拉魯肽的生物類似藥拿到了國內(nèi)減肥適應(yīng)癥，可具體如何應(yīng)用還未公布。而司美格魯肽的減肥針版本、高劑量口服版本以及替西帕肽也都在做針對中國肥胖癥人群的三期臨床試驗(yàn)，只有這些試驗(yàn)完成后經(jīng)過藥監(jiān)部門審批才能與大家見面。目前像司美格魯肽在國內(nèi)只批了糖尿病應(yīng)用，意味著國內(nèi)各平臺種草甚至違規(guī)販?zhǔn)鄣摹皽p肥針”劑量與真正的減肥針有區(qū)別。

近兩年，司美格魯肽等GLP-1RA類藥物經(jīng)常出現(xiàn)短缺，很可能也是由于想嘗試減肥針的人太多的緣故?？墒沁@類藥物是否適合所有人，使用時有沒有禁忌癥，有沒有值得關(guān)注的副作用，是否真的能一針減十斤？我們該如何理性看待與合理使用減肥針呢？且聽下回分解。

參考資料

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7.https://.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/rybelsus/dosing-administration/dosing-and-prescribing.html

8.https://.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597

9.https://.fiercepharma.com/pharma/novos-rybelsus-comes-its-own-wegovy-shakes-2022-supply-constraint

10.https://.mounjaro.com/hcp/a1c-weight#mounjaro-a1c

11.https://.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

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