文/陶純 鳳凰網(wǎng)《CC情報局》特約撰稿員

核心提要：

1. 9月22日，美國馬里蘭大學醫(yī)學院團隊宣布，他們已于本月20日，第二次成功地將一顆轉基因豬心臟移植到人類體內(nèi)。截止9月25日，手術已過去六天，患者意識清醒，能夠坐位自主呼吸，移植心臟能在無支持系統(tǒng)的情況下正常跳動。

2. 2022年1月，馬里蘭大學醫(yī)學院團隊對一名晚期心臟病的男性患者，實施了全球首例轉基因豬心移植手術，但他在存活了兩個月后死亡。醫(yī)生未提供患者具體死因。報道認為，該患者死亡原因可能是所移植的基因編輯豬心臟中存在病毒。

3. 在第二例移植的過程中，團隊改良了感染的預防措施，更大程度上避免在細胞深處攜帶潛伏的病原體，同時針對首次排斥反應進行了新的嘗試與改良。第二例豬心移植患者正在接受療法和抗排斥藥物，來讓他的身體接受這個外來器官。

4. 目前美國仍有超過106000人在心臟移植手術的國家候補名單上，還有許多人在獲得器官前死亡，或從未被列入名單。異種移植是解決供體器官稀缺的一個有希望的解決方案，今年美國一團隊成功把一顆豬腎移植到人體內(nèi)，試驗迄今超過兩個月仍正常運作。

全球首例豬心臟移植患者死亡1年半后，馬里蘭醫(yī)學院再完成第2例豬心移植手術

▎馬里福塞特（Lawrence Faucette）與妻子Ann 坐在馬里蘭大學醫(yī)學院接受豬心臟移植手術前合影。

2022年1月，馬里蘭大學醫(yī)學院團隊對一名晚期心臟病的男性患者，實施了全球首例轉基因豬心移植。但這位世界上首例接受豬心臟移植的病人，在存活了兩個月后死亡。9月22日，這個醫(yī)療團隊宣布，他們已于本月20日，第二次成功地將一顆轉基因豬心臟移植到人類體內(nèi)。接受移植的患者是一名患有晚期心臟病的58歲退伍。現(xiàn)在這位患者已可以自主呼吸，而新植入的心臟在沒有任何機械支持的情況下也能正常工作。截止9月25日，手術已過去六天，患者意識清醒，能夠坐位自主呼吸，移植心臟在無支持系統(tǒng)的情況下正常跳動。

這位第二位“豬心移植”的接受者Lawrence Faucette，于9月14日因心力衰竭入院。患者情況危急，如不進行心臟移植很可能導致死亡，但因為外周血管疾病和內(nèi)出血并發(fā)癥，評估顯示他不符合心臟移植手術指征，唯一的希望就是去年才首例應用的試驗性治療——“豬心移植”。

9月20日，美國馬里蘭大學的Bartley Griffith和同事為Lawrence Faucette進行了手術。經(jīng)過8小時手術完成了本次移植，目前未見并發(fā)癥。

“我唯一真正的希望就是進行豬心臟異種移植，”福塞特（Faucette）在手術前幾天的一次內(nèi)部采訪中告訴醫(yī)生?！爸辽佻F(xiàn)在我有機會。我會竭盡全力爭取每一次呼吸。”

手術完成后的第三天，患者已能在病床上坐起來并和親友談話，院方稱未來幾周將密切關注他的恢復狀況。

這項使用豬心的器官移植手術獲得美國食品和藥物管理局（FDA）在“同情使用”（compassionate use）緊急授權條款下的許可，該授權只有在患者有危及生命的危險，而沒有其它選擇時才可以使用。

給福塞特移植的這顆豬心來自Revivicor所研發(fā)的基因改造豬。

但人們?nèi)匀粨膶е碌谝焕i心移植者死亡的原因，會出現(xiàn)在第二例豬心移植的患者身上。

一年半前的首例豬心臟移植患者的死亡原因，一直困擾著馬里蘭的醫(yī)療團隊。這次他們是否解決了“豬心有毒”的問題？失敗的真正原因是什么？

世界首例豬心臟移植患者存活兩個月后為何死亡？死亡原因是什么？

世界上首例接受豬心臟移植的病人，在存活了兩個月后死亡的消息，曾震驚了醫(yī)療圈。他創(chuàng)造了一個新的異體移植的紀錄，成為了醫(yī)學發(fā)展道路上的一個里程碑。1984年，瀕臨死亡的加州嬰兒Fae在接受狒狒心臟移植手術后僅存活了21天，遠短于此次豬心臟移植案例。然而，為何移植豬心臟仍會導致人類死亡呢？

今年7月1日，著名醫(yī)學雜志《柳葉刀》發(fā)表了此次世界首例豬心臟移植手術的病例報告，分析了手術失敗的原因。

據(jù)了解，接受心臟移植的患者貝內(nèi)特，是馬里蘭州黑格斯敦的一名57歲的勤雜工，他被認定不具備傳統(tǒng)的人體心臟移植的條件。他患有慢性輕度血小板減少癥、高血壓、非缺血性心肌病，曾經(jīng)接受過二尖瓣修復手術。他在此之前曾接受過地區(qū)級和國家級的四個心臟移植項目審查，但均遭到拒絕。最終，美國馬里蘭大學醫(yī)學院的遴選委員會同意考慮為其進行試驗性的異種心臟移植。美國食品和藥品監(jiān)督管理局評估了研究團隊在心臟異種移植方面的臨床前經(jīng)驗、知情同意書的詳細程度以及監(jiān)測和預防人畜共患病的計劃。不僅如此，患者還接受了三項機構內(nèi)部的和一項外部獨立的精神病學評估，以確認他的同意能力。2021年12月31日，美國食品藥品監(jiān)督管理局緊急批準了這項手術，希望能挽救他的生命。

▎馬里蘭醫(yī)院主刀醫(yī)生巴特利·格里菲思與接受移植手術后的患者合影。

2022年1月7日，57歲的貝內(nèi)特接受了基因編輯豬心臟移植手術。心臟移植所用的轉基因豬由Revivicor公司提供。該轉基因豬是通過成纖維細胞克隆培養(yǎng)的，體內(nèi)10個基因經(jīng)過了編輯。這是醫(yī)學史上首個基因編輯豬心臟移植的案例。貝內(nèi)特在手術進行前健康狀況極差，然而術后三天其健康狀況良好。馬里蘭大學醫(yī)院表示，起初豬心臟功能正常。醫(yī)院定期更新貝內(nèi)特的身體狀況，還發(fā)布了貝內(nèi)特和物理治療師一起觀看超級碗（Super Bowl）的視頻。

但術后第47天，患者出現(xiàn)舒張性心力衰竭。術后第50天，心內(nèi)膜心肌活檢顯示毛細血管受損，同時伴有間質(zhì)水腫、紅細胞外滲。2022年3月8日，術后第60天，經(jīng)家屬同意，醫(yī)生撤除了貝內(nèi)特的生命支持系統(tǒng)，世界首例基因編輯豬心臟移植患者宣告死亡。醫(yī)生未向外界提供患者的具體死因，但表示，貝內(nèi)特的病情在幾天前就開始了惡化。

馬里蘭大學醫(yī)學院外科學教授、心臟異種移植項目主任穆罕默德·毛希丁、豬心臟移植手術醫(yī)生巴特利·格里菲思是該研究的主要作者。《柳葉刀》發(fā)布的這項新研究證實，可能有多種原因疊加導致了患者的心力衰竭。

器官移植患者面臨的主要風險往往是排斥、感染和其他并發(fā)癥。在此之前，這種異種移植的嘗試都遭遇失敗的原因，主要是患者的身體迅速排斥了來自其他動物的器官。然而，此次馬里蘭州的外科醫(yī)生使用了經(jīng)過基因編輯的豬的心臟：科學家對動物進行了改造，去除了引發(fā)超快速排斥的豬基因，并添加了人類基因來幫助人體接受器官。

因此，患者的死因仍然成為科學家們討論的一個重要問題。

美聯(lián)社報道指出，去年，美國進行了創(chuàng)紀錄的超過41000例移植手術，其中包括約3800例心臟移植手術。但仍有超過106000人在國家候補名單上，每年有數(shù)千人在獲得器官前死亡，還有數(shù)千人甚至從未被列入名單。

全球首例豬心臟移植手術的死亡原因，密切關系著未來豬心臟異種移植的成敗。

異種移植豬心臟中可能存在潛伏病毒？第二例移植患者如何解決這些問題？

2022年6月22日，NEJM（《新英格蘭醫(yī)學雜志》）首次發(fā)布世界首例豬心臟移植患者研究結果，認為患者心臟尸檢結果與典型的異種移植排斥不符。而《麻省理工科技評論》在2022年5月4日報道，認為其死亡原因可能是所移植的基因編輯豬心臟中存在病毒。并且認為，“豬巨細胞病毒是一種可預防的感染，這意味著這項實驗的失敗，是由某些可以避免的錯誤導致的”。

這項移植手術的團隊對死者進行了尸檢。尸檢結果顯示，患者有廣泛的內(nèi)皮損傷，這表明存在抗體介導的排斥反應?；颊咴谝浦睬敖】禒顩r不佳，這導致他的免疫系統(tǒng)嚴重受損，這也限制了移植臨床前研究得到的有效抗排斥方案的使用。研究人員發(fā)現(xiàn)，患者的器官可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體的排斥。而患者在移植后使用的靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（一種含有抗體的藥物）也可能導致心肌細胞受損。在移植后的第二個月，患者接受了兩次注射以幫助預防感染，這些均可能引發(fā)對豬心臟的免疫激活反應。與此同時，異種移植的豬心臟中可能存在豬巨細胞病毒/豬玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）的潛伏病毒，這可能導致移植功能障礙。

在患者降低抗病毒治療方案的強度后，病毒可能被激活，可能引發(fā)了導致細胞損傷的炎癥反應。而尸檢后，通過PCR對受者各器官和供心進行了豬巨細胞病毒/豬玫瑰疹病毒的全面評估，均檢測到病毒DNA。

這項豬心臟移植手術醫(yī)生巴特利·格里菲思表示：“我們希望下一位患者不僅能夠通過移植存活更長時間，而且能夠恢復正常生活數(shù)月甚至數(shù)年?！苯酉聛恚麄冇媱澟c基因編輯豬的公司一起，進一步研究如何去除掉豬心臟中的潛在病毒。

馬里蘭大學醫(yī)學院心臟異種移植項目負責人Muhammad Mohiuddin表示，在第一例豬心移植失敗后，進行第二例試驗是一個更加慎重的過程。由30名FDA專家組成的團隊，審查了首例移植獲得的400多頁數(shù)據(jù)，以及在醫(yī)院批準第二名患者之前提交的非人類靈長類動物的持續(xù)研究。

“正在進行的動物研究目前沒有發(fā)生死亡，最長的活到了術后3個月，順利的話需要1～2年時間獲得滿足FDA要求的數(shù)據(jù)。”Mohiuddin介紹。

在第二例移植的過程中，團隊改良了感染的預防措施。 提供基因工程豬心的生物技術公司 Revivicor 的科學家開發(fā)了新的、更靈敏的病毒DNA測試，并對供體豬的組織樣本進行檢測，而不僅僅是鼻拭子。

檢測項目中新增了豬巨細胞病毒的抗體，除了是否正在感染，還可以檢測出是否曾經(jīng)被感染過，能更大程度上避免仍然在細胞深處攜帶潛伏的病原體。

同時，因上述報告中分析發(fā)現(xiàn)首例移植體仍存在抗體介導的排斥反應，因此在抗體療法上，第二例也進行了新的嘗試， 使用Eledon Pharmaceuticals正在開發(fā)的一種實驗性抗體tegoprubart，以阻斷參與免疫系統(tǒng)激活的蛋白質(zhì)CD154。

據(jù)醫(yī)療團隊透露，這頭新的移植豬有10個基因被編輯，其中三個基因被“敲除”或失活，以消除豬血細胞中的α-半乳糖，這種糖會引發(fā)人體免疫系統(tǒng)的嚴重反應，導致器官排斥。一個額外的豬基因被修改以控制豬心臟的生長，同時6個人類基因被添加到豬的基因組中以增加免疫系統(tǒng)的接受度。

目前福塞特正在接受實驗性抗體療法以及傳統(tǒng)的抗排斥藥物，旨在抑制他的免疫反應，讓他的身體接受這個外來器官。這有可能是一個漫長的過程。目前，這顆豬心在他身上已跳動超過六天，他沒有出現(xiàn)超急性免疫排斥反應。

異種移植是解決供體器官稀缺的一個有希望的解決方案。除了豬心臟正在得到使用，豬腎在人體上的移植，也獲得重大突破。今年7月中旬，紐約大學朗格尼醫(yī)院器官移植團隊把一顆豬腎，移植到57歲的腦死的病患體內(nèi)，試驗迄今超過兩個月仍正常運作，成為迄今在人體內(nèi)運作最久的豬腎且持續(xù)發(fā)揮功能中；研究人員將繼續(xù)觀察這枚豬腎在人體內(nèi)的表現(xiàn)，希冀對將來動物器官移植活體志愿受試者的人體試驗有所貢獻，以期未來縮短器官捐贈的等待期。

無論如何，這次移植手術是醫(yī)學和人類歷史上的又一個非凡成就。也許，終有一天，那些需要進行器官移植，以挽救生命的人能夠獲得維系他們生命的便宜器官：豬身上的一部分。